『셜록 홈즈: 모리어티의 죽음』은 아서 코난 도일 재단이 공식적으로 인정한 작품으로 홈즈와 숙적 모리어티 교수의 맞대결을 그린 단편 《마지막 사건》 이후의 이야기를 다루고 있다. 《마지막 사건》에서 홈즈가 폭포에서 추락사하는 것으로 결말을 내려 시리즈에 종지부를 찍고자 했던 코난 도일은 독자들의 원성이 이어지자 후속 작품에서 홈즈가 폭포에서 떨어진 후 소설 상의 시간으로 3년간 런던에서 잠적하여 세계를 유랑했던 것으로 설정했고, 이 3년의 공백기는 100여 년간 무수한 작가와 독자의 상상력에 불을 지폈다.

앤터니 호로비츠는 대담한 상상력을 발휘해 라이헨바흐 폭포 사건 직후 런던에서의 이야기를 궁금해 하던 기존 홈즈 팬들의 갈망을 충족시킬 이야기를 들려준다. 1891년, 스위스 마이링겐의 라이헨바흐 폭포에서 숙적 모리어티 교수와의 결투 끝에 함께 폭포에서 추락한 홈즈. 그로부터 닷새 후, 실제 링컨 대통령의 시나리오에 대한 발표로 유명해졌던 미국 핑커턴 탐정 사무소 소속의 프레더릭 체이스와 《네 사람의 서명》에 등장했던 런던 경시청의 애설니 존스 경감과 라이헨바흐 폭포에서 만나며 이야기는 시작된다.

프레더릭 체이스는 미국에서 잔혹한 범죄들을 배후에서 조종해 온 클래런스 데버루라는 인물이 모리어티와 관련이 있다는 정보를 입수하고 머나먼 유럽까지 오게 되었다는 경위를 이야기한다. 곧 두 사람은 모리어티로 추정되는 시체에서 왓슨 박사가 연재했던 칼럼 내용이 암호화되어 실린 쪽지를 발견하는데…….